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癌症中的双面RNA

编辑: 油条来源: 网络文章 时间: 2019-09-04

? ? ? ?21世纪初,科学家们第一次开始认为microRNA——一种小的,非编码RNA分子,能够干扰蛋白质的翻译,可能与癌症有关。线索来自发育生物学,当 Frank Slack和他的同事在耶鲁大学发现,一种称为let-7的microRNA的变异导致了增加的细胞分裂。随后在2002年, Carlo Croce实验室研究人员在费城托马斯·杰斐逊大学,在慢性淋巴细胞白血病例样品中找到两个很常见基因缺失是两种microRNA的基因位点,miR15和miR16。而现在,十多年后,我们知道microRNA水平在每一个类型的肿瘤检测中基本上都是不正常的在某些肿瘤中,microRNA可以过量表达,而其他情况下可能会完全丢失。  一些实验研究表明,操纵一些与癌症有关的microRNA,比如删除过表达或促进低表达,或许可以逆转肿瘤。拿miR15和miR16举例,在Croce及其同事发现慢性B细胞性淋巴细胞性白血病(CLL)中的这两个基因位点表达缺失或下调出现一半以上机率后,另一个实验室证实,在小鼠实验中删去这个区域,会引起症状类似于人类CLL。Slack曾表示:“这是伟大直接的证据表明microRNA的缺失与癌症有因果关系。不过这群科学家又表明,直接称呼一个microRNA为肿瘤抑制基因或者促癌基因却过于草率。  2009年,Joshua Mendell, 德克萨斯大学西南医学中心的一位microRNA研究者正在研究miR-26,其在肝癌中表达是被抑制的。他们希望基于先前的研究结果,恢复miR-26的表达或许对肝癌的治疗有益。于是,他和他的同事在转基因小鼠中提高miR-26的水平,而肿瘤生长如预期停止。但紧接着他的论文发表,另一项研究却证实miR-26在脑肿瘤的小鼠模型中有相反的作用:miR-26能下调抑癌基因PTEN。这又表明,microRNA似乎是一个致癌基因。  这些冲突的结果使人感觉混乱。Mendell表示并没有大量的证据表明microRNA的作用靶标是有组织特异性。所以Mendell决定做另一系列实验中来找到更精准地控制身体的任何组织中miR-26的水平的方法。他发现了miR-26可能同时有肿瘤抑制和致癌通路。虽然Mendell的研究小组证实了miR-26抑制肿瘤抑制基因PTEN,不过过度表达miR-26观察到的表型与降低PTEN的表型却并不一致。在小鼠中miR-26过剩表达时,肿瘤并没有如预期那样在身体各处冒泡,而实际上,肠道肿瘤生长却得到了抑制。  对此的解释关键可能在于miR-26的其他作用靶标。虽然microRNA抑制肿瘤抑制基因PTEN,miR-26还为广泛的其他增殖基因的表达盖上了盖子,使得其miR-26过表达的整体效果呈现的是肿瘤抑制。Mendell表示:“当你总结一个microRNA的功能,你需要看到是它的整体作用靶标。如果你只强调其中一个,必然不能得到正确的结论。”  miR-26的并非唯一的例子。Croce表示已经发现了一些microRNA行为像一个致癌基因还是肿瘤抑制基因取决于细胞的例子。细胞环境是microRNA作用至关重要决定因素。例如,miR-221/221在肝脏中充当致癌基因,而在其它组织比如舌鳞状细胞癌中扮演肿瘤抑制基因。其实一切都取决于细胞中包含哪些microRNA的作用靶标。

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